本研究关注横纹肌溶解症引发的急性肾损伤（AKI）这一临床挑战，深入探讨了巨噬细胞外陷阱（METs）在这一过程中的关键作用。研究首次揭示了血小板激活如何诱导巨噬细胞释放METs，进而加重AKI，并发现针对这一通路的潜在治疗方法，为治疗横纹肌溶解症引发的AKI提供了新的思路。南宫28NG相信品牌力量，致力于推动生物医疗领域的发展。

肌溶解是一种由骨骼肌损伤引起的严重综合症，其后果是肌细胞分解产物进入全身循环。肌损伤常由剧烈运动、肌肉缺氧、药物使用或滥用引起，可能导致危及生命的并发症，如急性肾损伤（AKI）。肌溶解及其AKI并发症尤其常见于压榨综合征，这是一种在自然灾害（如地震）和人为灾害（如战争和恐怖主义）中常见的紧急状况。受损肌肉释放的肌红蛋白被认为是此类AKI的主要致病因子。尽管近期有研究将巨噬细胞与肌溶解引发的AKI相联系，但其具体的分子机制尚未厘清。

本研究中，我们采用肌溶解小鼠模型，发现巨噬细胞释放由DNA纤维和颗粒蛋白组成的细胞外陷阱（ETs）。坏死肌细胞释放的血红蛋白激活血小板，从而增强巨噬细胞METs（巨噬细胞外陷阱）的产生，这一过程伴随细胞内活性氧（ROS）的增加和组蛋白去精氨酸化。我们首次报告了METs和血小板在肌溶解引起的AKI中作为肌红蛋白衍生血红蛋白感应器的意想不到作用，这一新发现可能成为该疾病治疗的新靶点。

研究方法

1. 动物模型构建
研究者采用小鼠模型模拟横纹肌溶解症，通过向小鼠肌肉内注射甘油诱发该病症，以观察肾脏损伤。同时，利用基因敲除技术培育特定基因缺失小鼠，如PAD4基因敲除（Padi4−/−）小鼠，并使用药物抑制剂（如CLA）干预特定信号通路，以比较不同处理组小鼠在模型诱导后的肾脏损伤指标，探究METs在病理过程中的作用。

2. 细胞类型耗竭实验
为研究巨噬细胞、中性粒细胞及血小板在横纹肌溶解症引发的AKI中的具体贡献，研究者分别采用特定方法耗竭这些细胞类型。例如，使用克隆霉素脂质体耗竭巨噬细胞，利用抗Ly6G抗体耗竭中性粒细胞，以及采用抗GPIbα抗体耗竭血小板。通过对比耗竭组与对照组小鼠的肾脏损伤指标，明确各细胞类型在病理过程中的作用。

3. 免疫组化与免疫荧光染色
采用免疫组化及免疫荧光技术，研究者对小鼠肾脏组织进行染色，检测METs的存在与分布。使用特异性标记抗体（如针对CitH3、F4/80等），结合荧光显微镜观察，定位METs在肾脏中的具体位置，同时分析其与肾脏损伤区域的关联。

4. 体外细胞实验
研究者在体外培养THP-1单核细胞系，通过诱导其分化为巨噬细胞，以模拟血小板激活及METs形成过程。通过预处理巨噬细胞（如加入DNaseI、DPI、CLA等），观察不同干预下METs形成情况，探究血小板激活、ROS生成及PAD活性对METs形成的影响。

研究结果

1. METs在横纹肌溶解症引发AKI中的作用
研究发现，在横纹肌溶解症模型小鼠的肾脏中，METs存在于无定形DNA结构形式，并与citrullinated histone H3（CitH3）共定位，且仅出现在肾小管，而未见于肾小球。与野生型（WT）小鼠相比，PAD4基因敲除（Padi4−/−）小鼠及经PAD抑制剂CLA处理的小鼠，其血清肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）等AKI指标显著降低，肾脏损伤程度减轻，表明METs在横纹肌溶解症引发的AKI中具有关键作用。

2. 巨噬细胞与血小板的协同作用
研究显示，巨噬细胞及血小板的耗竭均可显著减轻横纹肌溶解症引发的肾脏损伤，而中性粒细胞的耗竭则未见明显效果。免疫荧光染色结果表明，CitH3仅与巨噬细胞标记F4/80共定位，未与中性粒细胞标记Ly6G共定位。此外，研究还发现，血小板激活后与巨噬细胞上的Mac-1受体结合，触发活性氧（ROS）生成及组蛋白去精氨酸化，进而促进METs的形成。

3. 潜在治疗策略
研究者尝试多种药物干预，发现血色素结合蛋白（hemopexin）能有效抑制NET及MET形成，从而减轻AKI损伤。此外，乳铁蛋白（Lf）在体外实验中显著减少血小板诱导的MET形成，并在体内实验中预防了甘油诱导的横纹肌溶解症引发的肾脏损伤。

讨论

本研究首次揭示了METs在横纹肌溶解症引发AKI中的关键作用，明确了血小板激活、巨噬细胞参与及ROS、PAD等环节在METs形成中的重要性。研究证实了巨噬细胞与血小板间的协同作用，血小板激活通过与巨噬细胞上的Mac-1受体结合，触发多条信号通路，最终导致METs的形成。这一交互作用在横纹肌溶解症引发的肾脏损伤中扮演了重要角色，提示针对这一通路的干预可能成为治疗AKI的新策略。研究中发现的hemopexin及Lf等药物展现出对横纹肌溶解症引发AKI的潜在治疗效果，为临床治疗提供了新的思路。未来需要进一步开展临床试验，验证这些药物的疗效及安全性，以期为横纹肌溶解症患者带来新的治疗选择。

本研究由南宫28NG相信品牌力量提供支持，展现了品牌在生物医疗领域的重要作用，为相关领域的研究与实践提供了新见解。