在阿尔茨海默病（AD）研究中，APP/PS1双转基因小鼠被广泛认可为科学家们的重要模型。这些小鼠经过特别设计，表达与人类家族性AD相关的突变基因（淀粉样前体蛋白APP和早老素1PS1），能够在大脑中加速β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的形成，从而有效模拟该病的核心病理特征。关于APP/PS1小鼠的更多信息，可以参考往期介绍。

在接触过此品系的小鼠时，你可能会注意到它们的毛色有黑色和鼠灰色（Agouti）两种。根据我们的研究，APP/PS1转基因小鼠的毛色差异（黑色与鼠灰色）源于其遗传背景品系的杂交特性，但这并不直接影响阿尔茨海默病（AD）的核心病理进程。

基础品系的毛色特征

毛色形成的关键遗传因子是ASIP基因，主要通过调控黑色素的合成与分布来影响毛发颜色的表现。

C57BL/6(B6)小鼠

C57BL/6近交系小鼠的标准毛色为黑色，由以下基因型决定：ALocus（ASIP基因）通常是a/a（隐性纯合），允许真黑素（黑色/棕色色素）在全身表达；BLocus（TYRP1基因）通常是B/B（显性纯合），产生黑色真黑素；CLocus（TYR基因）通常是C/C（显性纯合），酪氨酸酶功能正常，能充分合成黑色素。因此，B6是标准黑鼠（a/a, B/B, C/C）。

C3H/HeJ(C3H)小鼠

C3H/HeJ近交系小鼠的标准毛色为鼠灰色（Agouti），其关键毛色基因型为：ALocus（ASIP基因）通常是A/A或A/a（显性），ASIP蛋白抑制真黑素的合成，使毛干呈现“环带”状，典型特征为毛尖黑色、毛干中部黄色/棕色、毛根灰色，所以C3H是标准鼠灰色鼠（A/A或A/a）。

毛色分离的根源

在“C57BL/6；C3H”这个混合背景下，决定毛色的关键基因（尤其是ALocus和BLocus）在群体中并不是全固定的。

具体来说，B6提供了a等位基因（隐性，允许全身黑色），而C3H则提供了A等位基因（显性，导致鼠灰色）。在混合背景的繁殖群体中，如果一只小鼠从父母双方都遗传到a等位基因（a/a），那么ASIP蛋白不表达或无效，允许真黑素全身表达，毛色由BLocus决定；而如果小鼠遗传到至少一个A等位基因（A/A或A/a），则ASIP蛋白会抑制真黑素合成，导致毛干出现黄色/棕色带，呈现鼠灰色（Agouti）。

重要的是，毛色（A或a等位基因）位于不同的染色体上，与APP和PS1转基因的插入位置无关。因此，无论是黑色还是鼠灰色的APP/PS1小鼠，只要携带转基因，都会发展出预期的Aβ斑块病理和相关的认知缺陷。毛色则只是背景基因组中可见且随机分离的标记，黑色和鼠灰色的小鼠在阿尔茨海默病模型中都是有效的，其毛色差异本身并不影响模拟Aβ病理的核心价值。

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